基本信息

患者，男，65岁。入院时间：2023年4月8日。主诉：发热伴咳嗽、呼吸困难12天，加重5天。

现病史

患者入院12天前无诱因出现发热，T_max 39.2℃，伴畏寒、寒战，自服布洛芬无好转，伴咳嗽，活动后气短。6天前就诊于外院，甲、乙流抗原阴性，化验血白细胞正常，胸部CT示肺炎（未见具体报告），予玛巴洛沙韦口服，效果欠佳。5天前就诊于我院急诊，予莫西沙星400 mg qd静脉输液抗感染治疗，仍间断发热。1天前就诊于我院门诊，化验CRP 105.1 mg/L，WBC 7.9×10⁹/L。血气分析（未吸氧）：pH 7.56，PaCO₂27.9 mmHg，PaO₂55 mmHg，考虑“Ⅰ型呼吸衰竭，肺部感染”，现为行进一步诊治收入院。患者自起病以来，精神欠佳，饮食、睡眠不佳，大小便正常，体重无改变。

既往史

2022年10月体检发现总前列腺特异性抗原（TPSA）升高，后于外院穿刺病理提示前列腺癌，伴全身多发骨转移，自2023年2月13日起口服阿帕他胺（雄激素受体抑制剂）4粒，每日1次，共2个月，2022年12月至2023年2月分别皮下注射醋酸亮丙瑞林（促性腺激素释放激素激动剂）3.75 mg，2023年3月皮下注射醋酸亮丙瑞林11.25 mg。未行化疗和放疗。2022年10月体检胸部CT示双肺散在小结节2～6 mm。2022年12月曾罹患新冠病毒感染，自行康复，未使用糖皮质激素等免疫抑制药物。

个人史、婚育史及家族史

既往为地质勘查管理层人员，已退休10年，久居家中，与爱人生活，爱人无相似症状。否认使用加湿器，否认宠物饲养史，否认动物皮毛接触史，否认发霉物质接触史，否认生食牛羊肉史，否认牧区、疫区、疫水接触史。无吸烟、饮酒。

体格检查

T 37℃；P 78次/min；RR 18次/min；BP 106/73 mmHg。神清语利。全身未触及肿大淋巴结，未见皮疹。双肺叩诊清音，未闻及干/湿啰音，无胸膜摩擦音。心、腹查体均无异常。双下肢无水肿。

辅助检查

4月2日：外院胸部CT检查示：双上肺及下叶背段斑片状渗出（图1）。

 图1  外院胸部CT（2023-04-02）

4月7日（本院）

血常规：白细胞计数（WBC） 7.9×10⁹/L，Hb 127 g/L（↓），血小板（PLT） 307×10⁹/L，淋巴细胞百分比（LYM%） 9.2%（↓），中性粒细胞百分比（NEU% ）83.6%（↑）。快速C反应蛋白（CRP） 105.1 mg/L（↑）（0～10 mg/L）。

生化组合：天冬氨酸氨基转移酶（LDH） 547 U/L（↑）、肝肾功、电解质、心肌酶均正常。

血气分析（未吸氧）：pH 7.563，PaO₂ 55 mmHg，PaCO₂ 27.9 mmHg，HCO₃^- 24.6 mmol/L，Lac 1.58 mmol/L，氧合指数262 mmHg。

尿便常规（-）

血PCT正常，血培养未见细菌生长。

痰：呼吸道病原菌核酸七项（肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、流感嗜血杆菌）、呼吸道病原体核酸七项（甲型流感病毒H1N1/H3N2、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、人副流感病毒、腺病毒、肺炎支原体、肺炎衣原体）均为阴性。

复查胸部CT：双肺支气管血管束增粗，见多发结节影、斑片影及磨玻璃密度影。双肺见索条影；肺门、纵隔未见肿大淋巴结；双侧少量胸腔积液。心包少量积液（图2）。

 图2  外院胸部CT（2023-04-07）

初步诊断

①肺部感染？②Ⅰ型呼吸衰竭；③前列腺癌，多发骨转移。

诊治过程

入院后收入感染科病房，行病原学检查：

痰：涂片找细菌、结核菌及真菌均阴性。

尿：肺炎链球菌抗原阴性。

血：军团菌抗体、G试验、GM试验、CMV及EB病毒DNA均阴性。

血：CYFRA21-1 19.8 ng/ml（↑），NSE 24.5 ng/ml（↑），CEA 6.84 ng/ml（↑），CA72-4 21.6 U/ml（↑），余均正常。(2022年10月CEA 3.41 ng/ml）。

ANA、抗核抗体谱、ANCA、抗GBM抗体阴性。

血NGS（DNA+RNA）：未见病原体。

支气管镜检查（4月10日）

支气管镜下见气道大致正常，于左肺上叶舌段行支气管肺泡灌洗，灌入生理盐水150 ml，回收40 ml。

BALF细胞计数及分类：细胞计数17×10⁴/ml（↑），巨噬细胞占比12%（↓），淋巴细胞占比83%（↑），中性粒细胞占比5%（↑），嗜酸性粒细胞0。

BALF找肿瘤细胞：未见。

BALF NGS（DNA+RNA）：未回报病原体。

BALF肺孢子菌六胺银染色，巨细胞病毒DNA，细菌、真菌培养，涂片找细菌、真菌、结核菌均阴性。

入院后治疗

入院后予哌拉西林舒巴坦5g q8h静脉输液+磺胺3片tid口服+甲强龙40mg qd静脉输液治疗（图3）。4月12日患者呼吸困难加重，氧合指数下降至150 mmHg，遂转入RICU。

图3  患者转入RCIU前治疗及生命体征变化情况

转入RICU检查结果

铁蛋白906 ng/ml（↑）。

血淋巴细胞亚群：CD8 119/μl（↓），B淋巴细胞70.06/μl（↓），T淋巴细胞CD3 558.23/μl（↓）。

PPD试验、结核菌抗体、布氏杆菌抗体均正常。

甲状腺功能正常。

血免疫球蛋白七项（IgG、IgA、IgM、IgE、补体C3、补体C4）正常，血免疫球蛋白固定电泳未见单克隆条带。

4月13日再次行支气管镜检查，左舌叶灌入生理盐水80 ml，回收40 ml。

BALF细胞计数及分类：

巨噬细胞占比5%（↓），淋巴细胞占比51%（↑），中性粒细胞占比41%（↑），嗜酸粒细胞占比3%（↑）。

淋巴细胞亚群：CD4/CD8比值0.53。

NGS（DNA+RNA）阴性；结核X-pert阴性；CNV（变异拷贝数）阴性。

细胞流式：可见部分成熟淋巴细胞、部分成熟粒细胞和少量单核细胞，免疫表型均未见明显异常；成熟T细胞CD4/CD8比例轻度倒置。

患者既往前列腺癌病史，双肺弥漫间质性病变，考虑肿瘤不能除外，遂于4月15日进一步行PET-CT（图4），结果显示：双肺多发病变，纵隔及双肺门淋巴结代谢增高，考虑炎症。前列腺代谢不均匀增高，符合前列腺癌表现。左侧耻骨及双侧坐骨骨质异常伴代谢增高，考虑转移。患者双肺病变较前快速进展（图5）。

 图4  患者PET-CT（2023-04-15）

图5  患者胸部CT变化

下一步诊疗计划

患者呼吸困难进行性加重，影像学双肺弥漫间质性病变快速进展，前期常规剂量激素治疗效果不佳，进一步行冷冻肺活检明确诊断。4月18日于全麻下行支气管镜检查，于右肺下叶背段RB6b亚段内行TBCB，取肺组织3块，送病理（图6）。

 图6  患者病理组织（HE染色）

右肺下叶背段冷冻肺活检（TBCB）标本：送检肺组织肺泡结构基本存在，病变呈斑片状分布，部分肺泡腔内可见Masson小体形成，部分肺泡腔内可见Masson小体与纤维素混合存在；肺泡间隔不同程度增宽，间质淋巴细胞、单核细胞及中性粒细胞浸润（图7）。综上表现，结合临床，倾向于急性纤维素性机化性肺炎（AFOP），未见确切肿瘤性病变，未见真菌。免疫组化结果：TTF-1（+），PSA（-），NKX3.1（-），CMV（-）。特殊染色结果：弹性纤维（+），Masson三色（-），PTAH（+），PAS（-），PASM（-），刚果红（-）。

图7  病理表现

诊断

急性纤维素性机化性肺炎（AFOP）。

调整治疗

经验性加用甲强龙80 mg/d治疗3天，患者呼吸困难无明显改善，氧合指数在150mmHg左右。4月23日年调整为甲强龙剂量为500 mg/d治疗3天，氧合指数升至190 mmHg，呼吸困难明显好转。后续甲强龙逐渐减量，患者在不吸氧情况下，氧合仍然可以维持（图8）。

 图8  调整治疗方案及患者生命体征变化情况

转归

复查胸部CT并与前期相比，双肺病变逐渐吸收（图9）。

图9  复查胸部CT

1994年Andrea J. Cohen团队总结了10例病情快速进展的闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP），所有患者均表现为严重呼吸衰竭，临床特征为呼吸困难、咳嗽、发热、肺部爆裂音、静息低氧血症；7例患者死亡；尸检显示肺泡间隔炎症、纤维化蜂窝形成。

2002年Mary B. Beasley团队总结了17例表现为急性呼吸困难、发热、咳嗽、咯血的患者，9例为快速进展至死亡、8例为亚急性起病并最终存活，组织病理学（肺活检或尸检）显示为肺泡腔内纤维蛋白球（fibrin “balls”）填充及不同程度的机化性肺炎（OP）、肺泡Ⅱ型上皮增生、水肿、急性或慢性炎症、间质增厚，并排除弥漫性肺泡损伤（DAD）、普通类型的BOOP、脓肿、嗜酸性细胞肺炎等，提出了“急性纤维素性机化性肺炎（AFOP)”的病理学概念。AFOP是特发性间质性肺炎中一种罕见的病理类型。

急性纤维素性机化性肺炎（AFOP）是一种特发性间质性肺炎中的一种罕见病理类型。

病因：分为特发性和继发性，继发性病因包括感染、结缔组织疾病、药物相关、肿瘤等。

临床表现：AFOP可以急性或亚急性起病，急性起病患者进展迅速，死亡率高；亚急性起病患者的临床病程与普通隐源性机化性肺炎相似，预后相对更好，激素用量更小。该病临床表现并无明显特异性，可表现为呼吸困难（~61.7%）、干咳（~77.8%）发热（~55.6%）。肺部体征为爆裂音。实验室检查：可有WBC升高、CRP增高、血气分析提示低氧血症。

影像学特征：AFOP的常见影像学表现：双肺下叶、外周分布（77%），大片状实变影（65.4%）、磨玻璃影（19.8%）、网格或线样征（9.9%）、结节影（4.9%）。实变影在特发性AFOP中更为常见（70%）；在继发性AFOP患者中，极少部分患者可见胸腔积液（5%）或实性结节（1.3%）。在部分亚急性起病的病例中，影像表现与经典OP相似，包括弥漫或局灶性实变、伴支气管气相或磨玻璃密度影。

组织病理学主要表现为：肺泡腔内存在机化的纤维蛋白球，伴有Ⅱ型肺泡上皮细胞增生；无透明膜形成。

诊断：目前尚无统一的诊断标准，临床表现缺乏特异性，确诊主要依赖于组织病理学。

治疗：目前无统一的治疗方案，糖皮质激素为治疗主要药物，但缺乏统一的剂量和疗程，大部分文献报道中，大多数采用较大剂量甲强龙治疗以及口服泼尼松序贯方案。

预后：AFOP临床转归与起病方式直接相关，病死率＞50%。急性爆发型AFOP多迅速进展至呼吸衰竭和多脏器功能衰竭，病死率高；亚急性AFOP病程长，与COP相似，临床上应用糖皮质激素治疗大多有效，多可治愈。

本例患者既往使用阿帕他胺和醋酸亮丙瑞林治疗前列腺癌。前期检查充分除外了感染、肿瘤、结缔组织病等因素，考虑药物相关AFOP。复习文献2022年3月1篇研究分析了美国食品与药物管理局不良事件报告系统中2004—2020年前列腺癌患者接受激素治疗时ILD不良事件分析，结果发现，无论是促性腺激素释放激素类似物，例如亮丙瑞林，还是二代雄激素受体拮抗剂，例如比卡鲁胺、阿帕他胺等，都可能引起ILD。

Matsumoto等使用2004—2018年的JADER数据分析了药物诱导的ILD，发现ILD事件与比卡鲁胺[ROR 9.2，95%CI（7.9～10.6）]和亮丙瑞林之间存在显著关联[ROR 4.0，95%CI（3.5～4.7）]。亮丙瑞林结果的差异可能来自不同的数据库（JADER与FAERS）、不同疑似药物识别方法（所有疑似药物与主要疑似药物），以及不同的药物组合管理方法（任何亮丙瑞林治疗与亮丙瑞琳单药治疗）。为了进一步研究亮丙瑞林与ILD事件之间的相关性，进行了以下3个子分析：亮丙瑞林单药治疗、亮丙瑞林联合治疗和亮丙瑞林单药+联合（总体）治疗；ROR和95%CI分别为：0.87（0.70～1.06）、6.75（5.60～8.13）和1.70（1.48～1.95）。笔者认为，亮丙瑞林单药治疗可能并不增加ILD的风险，亮丙瑞林联合其他药物，或其他抗前列腺癌药物单独治疗，可能是导致ILD的重要的危险因素。因此，亮丙瑞林对ILD事件的影响应谨慎对待，可能受到其他联合治疗药物（如第一代雄激素受体抑制剂）的影响。

阿帕他胺上市后数据提到有ILD的报道，但也仅为个案病例。在其中一例病例报道中，71岁男性患者，应用阿帕他胺3个月后出现呼吸困难，加重1个月。BALF淋巴细胞分类51%。胸部CT可见双肺磨玻璃影及实变影。TBLB病理示：肺泡壁水肿增厚，淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，间隙纤维蛋白沉积。治疗方面，停用阿帕他胺，并给予大剂量甲强龙治疗（500 mg/d，连用3 d)，患者呼吸状况迅速改善。甲强龙在13周内逐渐减量至5 mg。

AFOP是一种特发性间质性肺炎中一种罕见的病理类型，病因可分为特发性和继发性，继发性病因包括肺移植术后、过敏性肺泡炎、感染、结缔组织疾病、药物相关、肿瘤等。对于AFOP，目前无统一诊断标准，临床表现缺乏特异性，确诊主要依赖于组织病理学。治疗方面尚无统一的治疗方案，糖皮质激素为主要治疗药物，但缺乏统一的剂量和疗程，大部分文献报道中，大多数采用甲强龙冲击治疗以及口服泼尼松序贯方案。AFOP临床转归与起病方式直接相关，病死率＞50%。急性爆发型AFOP多迅速发展至呼吸衰竭和多脏器功能衰竭，病死率高；亚急性AFOP病程相对缓和，与隐源性机化性肺炎相似，临床上应用糖皮质激素治疗大多有效，预后较好。冷冻肺活检是弥漫性实质性肺疾病病理诊断的重要手段。多种治疗前列腺癌药物均可引起间质性肺病，包括亮丙瑞林、阿帕他胺均有报道；该病例诊断明确，除外其他因素，考虑前列腺癌药物阿帕他胺相关可能性大，目前尚无该病理类型报道。