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复旦大学附属华山医院神经内科血管组 汤晗 徐佳洁
脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）是一种老龄相关的脑小血管病，其病理特点为β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）在大脑皮层和软脑膜中小血管壁的沉积，引起血管功能障碍并导致周围脑组织损伤1。CAA是老年人原发性非外伤性脑出血和血管性认知障碍的重要病因，但迄今为止尚无针对CAA的疾病修饰治疗。淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）可经β-分泌酶和γ-分泌酶先后切割产生Aβ，其编码基因APP的突变和过表达可造成Aβ构象改变和异常沉积，导致显著的CAA临床和病理表现2。因此，减少中枢神经系统中APP的表达可能有助于改善CAA，为疾病的修饰治疗提供新的方向。
双链小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）可在细胞中通过RNA干扰机制，在转录后水平特异性沉默靶基因的mRNA，从而抑制病理性靶蛋白的产生3，且这一过程不涉及DNA层面的改变，治疗前景较大。近年来，由Alnylam Pharmaceuticals开发的靶向APP的siRNA药物Mivelsiran（ALN-APP）在治疗早发性阿尔茨海默病中展现出巨大潜力4，但尚不清楚其对CAA是否具有改善效果。因此，来自美国罗德岛大学的Kirk Brown教授团队在2025年国际卒中大会上公布了Mivelsiran在CAA动物模型中的研究结果。
研究采用了CVN（APPSwDI/NOS2-/-）小鼠和rTg-DI大鼠两种转基因动物作为CAA研究模型，二者均随年龄增长表现为脑实质及血管壁Aβ沉积增多。在CVN小鼠中Aβ40沉积量多于Aβ42，而在rTg-DI大鼠中可以观察到脑微出血（cerebral microbleeds, CMBs）的发生。
CVN小鼠实验中，研究者在6月龄小鼠脑室内单次注射120ug Mivelsiran或等量人工脑脊液，给药后3个月检测APP mRNA的表达，给药后3个月及6个月通过免疫组化检测Aβ和血管平滑肌标志物αSMA的表达。rTg-DI大鼠实验中，研究者在3月龄大鼠脑内单次注射900ug Mivelsiran或等量人工脑脊液，给药后1个月检测APP mRNA的表达，给药后6个月通过免疫组化检测Aβ沉积及脑微出血的发生。
两种模型中，注射Mivelsiran后脑内APP mRNA的含量相较于注射人工脑脊液的对照组均有所下降，其中rTg-DI大鼠的大脑半球中APP mRNA含量降低58.4%（p=0.0072），达到统计学差异。
研究者在CVN小鼠给药后3个月及6个月通过Aβ40及血管平滑肌免疫荧光染色检测了海马区脑实质及血管中Aβ沉积量，结果表明，给药后3个月及6个月海马区脑实质Aβ沉积量分别下降45.6% （p=0.0212）及45.5% (p=0.0136)，血管Aβ沉积量分别下降60.2% (p=0.0424)及55.6% (p=0.0383)，均达到统计学差异。此外，研究者在rTg-DI大鼠给药后6个月通过硫磺素S（ThioS）免疫荧光染色检测了海马区血管Aβ沉积量，发现血管壁Aβ的减少量高达81.2% (p<0.0001)。两种模型均证明，靶向APP的siRNA可减少血管Aβ沉积。
研究者进一步在大鼠给药后6个月通过普鲁士蓝染色检测脑微出血情况，发现治疗组微出血灶总数量较对照组下降69.3% (p=0.0108)，微出血灶面积大小较对照组下降69.1% (p=0.0096)，表明靶向APP的siRNA可减少出血的发生。
综上，本研究在两种啮齿类动物CAA模型中发现，通过脑室内注射靶向APP的siRNA药物Mivelsiran可降低APP基因mRNA的表达，从而减少脑实质和血管壁Aβ沉积，并在大鼠中减少脑微出血灶的数量及面积。研究首次为靶向APP的siRNA减缓CAA疾病进程提供了临床前证据，也为Mivelsiran治疗CAA患者的临床试验奠定了基础。
值得注意的是，由Alnylam Pharmaceuticals发起的一项2期临床试验cAPPricorn-1（NCT06393712），旨在散发性和Dutch型遗传性CAA患者中评估鞘内注射Mivelsiran治疗的有效性、安全性及药代动力学。受试者将在为期24个月的双盲阶段接受多次Mivelsiran或安慰剂注射，并在随后的18个月的开放标签阶段接受Mivelsiran治疗。该试验已于2024年启动，其研究结果有望为CAA治疗领域带来新的突破。
1.Greenberg SM, Bacskai BJ, Hernandez-Guillamon M, et al. Cerebral amyloid angiopathy and Alzheimer disease - one peptide, two pathways. Nat Rev Neurol. 2020;16(1):30-42.
2.Mann DMA, Davidson YS, Robinson AC, et al. Patterns and severity of vascular amyloid in Alzheimer's disease associated with duplications and missense mutations in APP gene, Down syndrome and sporadic Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 2018;136(4):569-587.
3.Jadhav V, Vaishnaw A, Fitzgerald K, et al. RNA interference in the era of nucleic acid therapeutics. Nat Biotechnol. 2024;42(3):394-405.
4.Deering R, et al. Oral Presentation at the International Cerebral Amyloid Angiopathy (ICAA) Conference, October 15-17, 2024, Munich, Germany.
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