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2024年，重症肌无力（Myasthenia Gravis, MG）在基础研究与临床应用领域取得了多项突破性进展。在此，复旦大学附属华山医院神经肌病亚专业组回顾本中心研究数据，对2024年MG领域的主要研究成果和临床进展进行盘点与总结。
巴托利单抗治疗MG：巴托利单抗与安慰剂在全身型重症肌无力的比较
本研究为复旦大学附属华山医院神经内科/罕见病中心牵头，山东大学齐鲁医院（青岛）、中国医学科学院北京协和医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、浙江大学医学院附属第一医院等27家医院共同参与的一项国内多中心随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究（NCT05039190），旨在探索巴托利单抗治疗全身型MG的疗效（Batoclimab vs Placebo for Generalized Myasthenia Gravis：A Randomized Clinical Trial）。本研究共计筛选了178例全身型MG，根据入排标准最后纳入132例患者，其中131例AChR/MuSK抗体阳性，1例抗体阴性。在131例抗体阳性患者中，分别有67例和64例随机分配至巴托利单抗治疗组（680mg皮下注射，每周1次，连续6周为1周期）和安慰剂组。研究发现，巴托利单抗在成人全身型重症肌无力（gMG）患者中较安慰剂显示出更高的MG-ADL持续改善比例，且两组间不良事件发生比例相当，证实了巴托利单抗在成人全身型重症肌无力患者中快速、持续起效，耐受性良好。
重症肌无力危象前瞻队列
本研究基于中国多中心重症肌无力危象（MC）前瞻性队列，纳入2022年12月至2023年8月奥密克戎大流行期间发生的危象（n=51）。研究发现，感染奥密克戎的重症肌无力危象与更长的病程、更高的血清IL-6水平和危象期间高CD3+CD8+T水平相关。及时采取挽救治疗和启动抗IL-6治疗（托珠单抗），可能会更有利于这群特殊患者的临床结局。
本研究是一项基于复旦大学附属华山医院前瞻危象队列的单中心、单臂、前瞻性队列研究，共纳入76名MC患者，记录了90例危象事件。通过分析患者在院期间的不良结局风险因素，旨在为早期制定更积极的治疗方案提供依据，从而改善患者的预后。研究发现，抗MuSK抗体相关危象（MuSK-MC）的呼吸机使用时间、ICU住院时间以及总住院时间均显著短于AChR-Ab相关危象（AChR-MC）患者。此外，胸腺瘤、呼吸机使用前血气中PCO2升高和住院期间发生的肺部感染，是延长呼吸机使用时间的三个独立危险因素。对于合并胸腺瘤病史的MC患者，即使已接受胸腺瘤的完全切除术，其疾病负担仍更重，表现为呼吸机使用时间和住院时间显著延长，且住院结局较非胸腺瘤相关危象患者更差。
靶向生物制剂治疗全身型重症肌无力的真实世界研究
1.依库珠单抗在重症肌无力危象的安全性和有效性：一项前瞻性病例队列研究
本研究报告了4例抗AChR抗体阳性的gMG患者，他们在MC期间使用常规挽救治疗失败，或反复发生多次MC。随后接受依库珠单抗治疗以抑制补体途径。从MC发生（依库珠单抗治疗之前）到开始使用依库珠单抗后24周，每隔4周进行一次前瞻性随访。4例患者的MGFA-QMG和MG-ADL评分经依库珠单抗治疗后4周即出现改善，其中以眼部和延髓肌力改善最为明显。3/4的患者在完成9次依库珠单抗输注后达到MSE，并持续至24周。病例4在治疗后MG症状改善并成功脱离呼吸机，但最终死于心力衰竭。经依库珠单抗治疗后患者血清CH50和可溶性C5b-9水平持续下降，提示有效的补体抑制，C1q和C5a无显著变化。这一研究为MC患者提供了可选择补体抑制剂作为急性重症期选择的依据。
艾加莫德作为AChR抗体阳性全身型MG的靶向生物制剂上市后，为MG诊疗增加了一个新的治疗选择。华山医院神经内科联合中国重症肌无力协作组（CMGCG）中14家诊疗中心开展了首个艾加莫德治疗gMG患者的中国多中心真实世界队列研究。该研究纳入AChR阳性全身型MG的多个亚型（含早发型MG，晚发型MG及胸腺瘤相关MG）、Musk阳性、双阴性患者，全临床状态（急性加重、危象、稳定期）患者快速强效治疗选择。无论患者的临床亚型和临床状态，均能达到快速和显著的改善；高达70%以上的患者治疗后可转为轻度，约40%达到最小症状表现；也有助于减少激素使用。但相关的长期安全性，尤其是感染相关事件仍需长期监测。
本研究病例系列来自复旦大学附属华山医院、中山大学附属第一医院、广州中医药大学附属第一医院。共纳入10例接受艾加莫德作为挽救治疗的MC患者，所有患者均在10.44±4.30天内成功脱离通气，总住院时间为33.1±24.3天。用药一个周期后，MG-ADL评分从基线时的15.6±4.4降至3.4±2.2。2例接受艾加莫德作为一线救援治疗的患者获得了快速反应，分别成功脱离BIPAP（5天）和口服插管（14天），避免了气管切开术的需要。
胸腺瘤相关重症肌无力（TAMG）具有疾病负担重、瘤转移患者预后差、感染及多系统受累发生比例高等特点。MG以往的新药治疗RCT研究中通常不纳入TAMG，因此这部分患者治疗决策不甚清晰，更提高了临床诊疗的难度。依库珠单抗作为首个获批治疗MG的补体C5抑制剂，对难治性MG患者提供了新的治疗选择，在TAMG方面的研究数据仍较少。本研究是一项多中心、观察性的真实世界研究，我们发现：依库珠单抗在TAMG中是相对安全、有效的，能够快速改善临床评分和减少激素负荷。此外，本研究还报道了2例胸腺瘤相关多器官自身免疫（thymoma-associated multiorgan autoimmunity，TAMA）的患者，启动依库珠单抗后患者的皮肤症状及血小板减少得到改善。但TAMG仍是MG临床诊疗中的难点。值得注意的是：本研究的疗效记录可能受患者前期多个药物治疗疗效影响，仍需大样本、长周期的队列研究方能更好获得更可靠的疗效及安全性数据。
本研究为一项系统综述和网状Meta分析。研究选取了2010年1月至2024年1月的12项MG靶向治疗的II期或III期临床试验，共将9种药物纳入分析。以QMG评分相对于基线的变化为主要结果，在首次给药后第1周、首次给药后第4周、最大治疗效果达到时及末次给药后第4周四个时间点分别进行疗效评价。研究发现，在MG靶向治疗中，以艾加莫德、洛利昔珠单抗和巴托利单抗为代表的FcRn抑制剂显示出短期优于补体抑制剂或B细胞抑制剂的疗效。
本研究基于复旦大学附属华山医院和中国人民解放军空军军医大学第二附属医院的利妥昔单抗治疗队列，综合临床和遗传因素，建立预测利妥昔单抗短期预后的列线图，并验证其区分度和校准度。研究发现，对于重症肌无力患者，更短的病程、MuSK抗体阳性、FCGR2A rs1801274位点为AA基因型与对低剂量利妥昔单抗有更好的临床应答相关。我们根据基线临床和基因特征开发并验证了一个用于预测利妥昔单抗临床应答概率的列线图。该列线图在指导重症肌无力患者接受低剂量利妥昔单抗治疗的临床决策方面具有潜在的应用价值。
本研究回顾性收集了2015年1月至2021年10月期间，在复旦大学附属华山医院门诊就诊的513名女性MG患者的数据，以确定与妊娠相关 MG 复发相关的危险因素，并以此开发一个预测复发概率的列线图模型。研究发现，妊娠年龄较小、病程较短、存在胸腺增生是妊娠期重症肌无力复发的危险因素，而妊娠期间充分治疗和妊娠前胸腺切除是保护因素，有助于提高疾病控制率。本研究的结果有望为有妊娠计划或已怀孕的MG患者提供更有效的管理策略。
本研究纳入了2015.5.15-2020.12.29在华山医院神经内科被诊断为MG，基线访视时未使用过免疫抑制剂，但在治疗后随访期至少1年的患者。研究发现，多个临床因素与MG患者在激素治疗后加用非激素免疫抑制剂高度相关。6个月内的 MSE达标、体质指数、激素治疗前的QMG延髓肌评分、病程和疾病复发可能是关键影响因素，这些因素应在未来的研究和实践中考虑，以改善患者的长期预后。在临床实践中，对于MSE半年内不能达标、肥胖或超重、延髓肌症状严重或病情反复者，建议尽早加用非激素类免疫抑制剂治疗。
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