作者：豆爹

审阅：严干新

大家好，欢迎来到豆爹谈心，我是豆爹。

3年前一次机缘巧合的机会，我有幸认识了国际心脏电生理大师严干新教授。在严教授的引领下，我开始从崭新的视角看待临床上遇到的心电问题。

工作了这么多年，竟然头一次发现心电不仅仅是P-QRS-ST-T，一份心电图里竟然蕴藏着那么多的奥秘。经严教授指导，我把关于抗心律失常药物（AAD）使用依赖性（use dependence）及反向使用依赖性（reverse use dependence）的一点理解分享给大家（豆爹自己揣测，这应该是有史以来最简单明了的），欢迎大家拍砖。

一、抗心律失常药物使用的依赖性

（1）抗心律失常药物使用的依赖性：抗心律失常药物使用依赖性（use dependence）是指内向电流阻断剂（包括钠及钙通道阻断剂，如氟卡尼、维拉帕米等）类抗心律失常药物在心率快时作用更强，故又称快频率依赖性（rate dependence）。

（2）为什么在心率快时作用更强呢？因为此类药物作用的强弱取决于药物是否与相应通道结合，如果结合时间长，不能及时从相应结合部位解离，那药物作用就强。当心率快时，一方面留给药物从结合部位解离的时间相对短，另一方面如果药物本身就具有从结合部位缓慢解离的特性（如IC类钠通道阻断剂心律平或氟卡尼等），那药物在心率快时作用就很强。另外IB类钠通道阻断剂如利多卡因，虽同样属于钠通道阻断剂，因其具有结合部位迅速解离的特性，即便在心率快时，它也能较快从结合部位解离，所以利多卡因就没有明显的使用依赖性。

（3）临床意义：药物使用依赖性主要见于钠通道或钙通道阻滞剂。

一方面，其有助于评估药物的疗效，如维拉帕米用于控制房颤心室率时，在房颤心室率快时作用较强（双刃剑：负性传导作用增强，有助于控制房颤心室率；但同时，负性肌力作用增强，可能诱发心衰），而当房颤心室率慢时作用会减弱。

另一方面，需要注意I类抗心律失常药物在快速心率时对心电图QRS宽度的影响，如下图所示：图A为房速（心房频率约为200次/分）伴房室传导阻滞（2:1及4:1），心室率多在100次/分左右。当应用奎尼丁后，一方面其可减慢心房肌传导速度，可使房速频率下降, 使得室上性电活动对AV结的干扰减少，又由于其对房室结的作用较小，从而促进房速的1：1AV传导（图B）；同时，基于其具有使用依赖性，故心室率（图B心室率约188次/分）越快所阻断的钠通道越多，则QRS越宽。

（以上图来源于中美群周末试题，经严干新教授同意使用）

所以用奎尼丁或者1c类抗心律失常药治疗房性心律失常时，发生宽QRS单形性心动过速时，房扑或房速伴1:1传导、伴室内传导阻滞的可能性＞＞单形性室速。当发生这种情况的时候，应该首先停药，然后可以选用阻断房室结的药物，如β阻滞剂、钙通道阻滞剂等。

另外，应用具有使用依赖性的药物，当心率增快QRS增宽时（心室收缩不同步），也会影响心功能，因此对于有心功能不全的患者禁用。

二、抗心律失常药物反向使用依赖性

（1）抗心律失常药物反向使用依赖性（reverse use dependence）：指阻断外向钾电流或增强内向钠钙电流的抗心律失常药物，其在心率慢或长间歇后，延长QT间期的作用更明显。

之所以称为“反向使用依赖性（reverse use dependence）”，实际上应该是“英译汉”的结果，对于国人来说似乎有些晦涩难懂，豆爹认为，或许“慢频率依赖性”更能被大家理解及接受。
反向使用依赖性的强弱与QT间期延长呈正相关。临床上主要见于IKr钾通道阻断剂，如索他洛尔、多非利特等药物。

（2）药物反向使用依赖性机制：结合药物本身作用机制，从“字面”上去理解，或许大家很容易认为反向使用依赖性就是药物在心率慢或长间歇时对钾电流的阻断更多了（IKr钾通道阻断剂），其实不然。目前认为其关键机制是晚钠电流的参与。

首先要明白晚钠电流具有两个特性：

①晚钠电流失活具有电压依赖性：如果复极时间长（如应用钾通道阻断剂，或心率较慢时），晚钠电流的失活电位（出现在复极期）就不容易迅速达到，那晚钠电流通道就会持续开放，复极时间就会进一步延长；

②晚钠电流从失活状态恢复到备用状态的时间特别长：可达数百至上千毫秒。因此当心率较快时，舒张期相对较短，晚钠电流就没有足够的时间恢复到备用状态，当连续的快心率出现时，晚钠电流就无法为激活开放做好准备，故心率快时晚钠电流就会相对减小。而当心率慢时，一方面晚钠电流不容易达到失活电压，会持续开放；另一方面达到失活电压的晚钠电流，也可以有足够时间恢复到备用状态，为下一次的激活开放做好了准备，所以心率慢时晚钠电流相对较大。

因此，当使用钾通道阻断剂时，一方面药物会使复极时间延长，心率慢时基于晚钠电流的特性，晚钠电流增强，复极时间会进一步延长，抗心律失常药物对复极的作用会相对更明显，这就是反向使用依赖性。

值得注意的是，虽然反向使用依赖性是钾通道阻断剂的特性之一，但是这种特性实际和钾通道阻断没有“因果”关系（实际是在钾通道阻滞的基础上，因为晚钠电流的参与，将钾通道阻断剂的影响复极作用“放大”）。实际上，即便在未使用钾通道阻断剂的情况下，在一些病理情况下，如LQTS，继发性长QT时（图C），如果心率较慢，由于晚钠电流较大，QTc间期会发生不成比例地延长，存在“反向依赖性（更确切的说是：慢频率依赖性）”，而非“反向（药物）使用依赖性”（此时并没有应用通道阻断剂）。可见“反向依赖性（慢频率依赖性）”实际是个更有内涵的概念。 

（3）临床意义：

①单纯钾通道阻滞剂：

如索他洛尔、多非利特等，因其阻滞外向性钾电流，可使复极时间及QT 间期延长。由于其作用强度呈反向使用依赖性，即患者心率越慢，药物延长 QT 间期的作用反而越大，故在心率慢（包括短-长-短方式中的长间歇时）时容易诱发尖端扭转性室速（Tdp），发生 III 类抗心律失常药物的致心律失常作用。

下面左右两图为应用索他洛尔前后的对比                                          

（以上图由严干新教授提供并同意使用。67岁女性，因阵发性房颤服用索他洛尔治疗，可见用药后较用药前，长RR间期后的QT间期明显延长，揭示了索他洛尔的反向使用依赖性） 

②胺碘酮：

虽归属于III类抗心律失常药，但很少引起Tdp（发生率<1%）。究其机制，胺碘酮在阻滞K+通道的同时，抑制晚钠电流，从而均匀延长各层心室肌的不应期。用药后QT间期虽然延长，但跨室壁复极离散度并不增加；胺碘酮抑制晚钠电流，还使反向使用依赖性减弱。这两个作用显著减少了胺碘酮产生Tdp的几率。值得注意的是，胺碘酮在某些病理情况下比如低血钾，还是有引起TdP的危险。

③另外，当复极时间延长时，晚钠电流增强，一方面对那些复极储备相对小的细胞如M细胞影响更明显，从而使心肌各层复极离散度增大，另一方面由于内向钠电流的增大，可导致动作电位2相或3相的早后除极，从而促进或直接触发Tdp。基于晚钠电流在长QT间期继发Tdp中的作用，应用晚钠电流阻断剂如美西律、雷诺嗪等可以治疗常规方法无效的Tdp以及LQT3的患者（图D）。

图D：81岁老年女性，应激性心肌病入院，应用美西律前心电图示QTc延长（约810ms）伴发Tdp；应用美西律后QTc缩短至552ms。

林林总总的说了这么多，不知道大家看明白没有？当从“宏观”的临床进入到“微观”的细胞电生理的世界里时，相信您会成为一位内外兼修的武林高手，知其然亦知其所以然。

欢迎大家持续关注豆爹谈心，下期再见。

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