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华山神经年度盘点 | 头痛研究进展—偏头痛预防治疗知识更新

2025-02-07作者：壹生君资讯

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作者：复旦大学附属华山医院李翔

2024头痛研究进展

2024年，偏头痛研究继续为抗降钙素基因相关肽（CGRP）治疗的现实世界经验提供新的见解。我们了解到，早期使用抗CGRP治疗可获得更好的效果。例如，一项前瞻性、实用性、多中心、开放标签的国际临床试验—APPRAISE研究：旨在比较对之前一到两种传统预防治疗效果不佳的发作性偏头痛患者，依瑞奈尤单抗（erenumab, CGRP单克隆抗体）与某种标准口服用药之间的疗效、耐受性、患者依从性和患者满意度的区别。在12个月主要复合终点显示，接受erenumab治疗的患者继续接受最初指定治疗的可能性是接受标准口服预防治疗患者的6.48倍，且每月偏头痛天数减少50%及以上。根据患者总体变化印象评分，接受erenumab治疗的患者实现相关临床改善的可能性也比传统治疗高出13.75倍。因此，在疾病的早期阶段，当患者没有进展至慢性偏头痛时，使用erenumab比经典的非特异性预防疗法具有更好的疗效。这些结果与欧洲EUREkA联盟大型现实世界研究的主要发现相似，该研究包括5818名参与者，基线每月偏头痛天数较少时使用抗CGRP单克隆抗体反应更好。在一项德国研究中，分析了在使用erenumab前后，每月头痛天数减少50%以上的偏头痛患者的百分比，当erenumab作为一线治疗而非第六线治疗时，对其有反应的概率从40.6%增加到60.0%。这些数据推动了欧洲头痛联合会和美国头痛学会的推荐和共识的更新，目前认为抗CGRP疗法应作为预防偏头痛的一线疗法，并对国际头痛学会全球实践指南产生了影响。

然而，并不是每个偏头痛患者都对抗CGRP疗法有反应。垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）是目前替代疗法中最有前景的候选靶点。Lu AG09222是一种针对PACAP配体的静脉注射人源化单克隆抗体，已在进行一项II期双盲、随机、安慰剂对照试验研究。参与者之前已经尝试过2到4次预防性偏头痛治疗，但没有证据表明有任何改善，该试验包括为期4周的治疗期，在此期间参与者接受了一次Lu AG0922或安慰剂的静脉注射，随后是为期8周的随访期。主要终点是Lu AG09222750 mg组与安慰剂组相比，第1至4周与基线比较的每月偏头痛天数的平均变化。总体队列中基线每月偏头痛的平均天数为16.7天，Lu AG09222 750 mg组经历1~4周后平均变化为-6.2天，安慰剂组为-4.2天（差异-2.0天；95%CI-3.8至-0.3；p=0.02），且耐受性极佳，并支持继续进行III期试验。

此外，我们对内源性大麻素系统在偏头痛中的作用的认知也取得进展。具体而言，内源性大麻素水解酶抑制剂对其产生的抑制作用可能会干扰偏头痛相关疼痛机制。双脂肪酸酰胺水解酶和单酰基甘油脂肪酶抑制剂AKU-005是一种体外内源性大麻素活性的强效抑制剂，现已在硝酸甘油偏头痛动物模型上进行了测试，表明AKU-005具有抗偏头痛作用，尽管这些作用似乎是由CGRP合成和炎症减少所介导的。在另一个旨在了解性别差异的从基础到应用研究中发现，在偏头痛小鼠模型中，三叉神经节伤害感受器致敏和偏头痛样疼痛行为的雄性特异性机制被证明是由食欲素B/OX2R信号介导的。三叉神经伤害感受器致敏的性别二态性机制有可能转化为性别特异性疗法。

最后，新的研究表明，皮质扩散性抑制（CSD）被认为是一种在整个皮质缓慢扩散的神经元活动减少的异常现象，被认为是先兆的病理生理机制，可诱发偏头痛。Martin Kaag Rasmussen及其同事在啮齿动物中的研究表明，CSD可通过直接激活三叉神经节受体，诱导约11%的脑脊液蛋白质组发生改变，导致其上调。从诱发CSD的动物身上收集的脑脊液可激活原始小鼠的三叉神经节。这些研究表明皮质扩散抑制期间释放并通过脑脊液运输的蛋白质可以激活外周神经系统，尤其是三叉神经，可能引发偏头痛。

2024年是偏头痛临床研究进展的一年：早期开始抗CGRP预防性治疗可能对偏头痛患者更有利。然而，考虑到偏头痛是儿童和青少年中最致残的神经系统疾病，也是成年人排在卒中后的第二大神经系统致残性疾病，要为每个需要这些疗法的人提供足够的治疗机会，并为那些CGRP反应不佳的偏头痛患者找到不同的治疗靶点，这还有很长的路要走。

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