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聚焦EULAR 2024 |一文盘点结缔组织病相关间质性肺疾病大会前沿

2024-07-25作者:liuy资讯

2024年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)已2024年6月12日-6月15日奥地利-维也纳举行。结缔组织病(CTD)是一组以免疫介导的器官功能衰竭为特征的系统性自身免疫性疾病,所有 CTD 都有可能发展为间质性肺疾病(ILD)1。CTD-ILD中位生存期为 8 至 10 年2,多达 40% 的 CTD-ILD 患者还可发生疾病进展,被定义为进展性肺纤维化(PPF)3,中位生存期更短,约为 4 年2。因此,我们需要高度关注CTD-ILD,尤其是可能发展为PPF的患者3。本文特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院李秋柏教授为您盘点此次大会中有关CTD-ILD的疾病进展发生率、筛查和预后预测以及药物治疗相关的内容,以飨读者!


专家简历
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李秋柏 教授

华中科技大学同济医学院

附属协和医院


  • 华中科技大学二级教授、主任医师、博导、博士后导师,附属协和医院风湿免疫科主任

  • 十四五国家重点研发计划“干细胞研究与器官修复”重点专项首席科学家、湖北省自然科学基金创新群体负责人

  • 湖北省医学会风湿病学分会副主任委员

  • 湖北省风湿免疫罕见病联盟理事长、湖北省罕见病医疗质控中心委员

  • 中国免疫学会血液分会委员、中国医药教育协会转化医学专委会常委、北京整合医学学会风湿免疫分会委员、海医会风湿免疫病学专委会附着点炎学组委员

  • 湖北省细胞外囊泡学会副理事长、湖北省细胞外囊泡转化医学研究与应用专委会主委、细胞外囊泡转化应用湖北省工程研究中心主任

  • 牵头国家重点研发计划1项,主持国家自然科学基金重大研究计划1项、面上项目3项,省部级课题4项及校自主创新基金2项,荣获湖北省科技进步奖一等奖2项,以第一或通讯在Sci Transl Med、ACS Nano、Nucleic Acids Res等期刊上发表SCI论文40余篇01

CTD-ILD疾病进展的发生率


CTD-ILD患者可发展为PPF,不同的CTD-ILD亚型发生疾病进展的概率不尽相同。

一项来自奥斯陆和苏黎世的两家CTD-ILD中心的特征明确的队列研究发现:总队列共647 例CTD-ILD患者,总共确定了 117  25%CTD-ILD 患者的用力肺活量( FVC )下降 5%56  12%CTD-ILD患者的 FVC下降 10%  53  15%CTD-ILD患者符合PPF 定义(表14

表1. 使用不同的ILD进展定义确定的各种CTD-ILD亚型的疾病进展发生率

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备注:DLco,肺一氧化碳弥散量;pSS-ILD,原发性干燥综合征相关间质性肺疾病;MCTD-ILD,混合性结缔组织病相关ILD;ASS-ILD,抗合成酶综合征相关ILD;RA-ILD,类风湿关节炎相关ILD;SSc-ILD,系统性硬化症相关ILD;HRCT,高分辨率计算机断层扫描


另一项来自意大利的横断面、多中心研究,招募了连续随访至少两年的206 例RA-ILD和pSS-ILD患者。结果显示:总体而言,49 例 RA-ILD 患者(49.5%)和 28 例 pSS-ILD 患者(59.6%)进展为PPF,这两种疾病之间没有显著差异5

此外,来自中国香港的一项多中心、回顾性队列研究探讨了 223 例中国SSc 患者的ILD患病率和结局。研究显示:ILD的患病率为49.8%(111/223),在患有ILD的患者中,64.1%(59/92)的患者发生了疾病进展6

可见, CTD-ILD预后不容乐观,不论是pSS-ILD、RA-ILD,还是SSc-ILD都有不同概率会进展为PPF。

CTD-ILD的筛查及预后预测



CTD-ILD的筛查

本次大会中有关ILD的筛查成为了研究的热点,在影像学筛查方面,有两项研究确定了胸部超声 TUS) 作为检测 RA-ILD 的潜在筛查工具的作用7-8,报告提示以呼吸道症状如呼吸困难或咳嗽的存在与否并不能充分筛查 RA-ILD8。对呼吸道症状的系统筛查联合TUS可减少RA患者ILD的诊断延迟7。此外,尽管HRCT与辐射暴露有关,但有研究提示,HRCT仍然是 RA-ILD 筛查的金标准,应鼓励在疾病的早期阶段实施9

最近,2023年ACR(美国风湿病学会)指南有条件地建议HRCT筛查用于风湿病相关ILD的管理,明确针对发生ILD风险增加的患者10。来自罗马尼亚和挪威两个国家的一项多中心研究发现:在40%的未接受HRCT筛查的罗马尼亚SSc患者(筛查基于 ILD 的危险因素)中,相当多的人经历了FVC下降,而未接受HRCT筛查的挪威SSc患者(进行常规 HRCT 筛查)FVC没有下降。该研究表明基于已知危险因素的选择性 HRCT 转诊使大量进展性 ILD 病例未被诊断出来,错失了治疗机会。对所有 SSc 患者进行前期 HRCT 筛查才可以早期诊断 ILD(图1)11

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图1. 基于HRCT评估的挪威(Nor)和罗马尼亚(Ro)患者FVC下降情况比较分析


在生物标志物筛查方面,一项来自西班牙的研究证实了 KL-6 作为筛查生物标志物在早期准确诊断 RA-ILD阳性患者中的作用,并可用于区分 RA-ILD阳性患者和 IPF 或其他 CTD-ILD阳性患者(图2)12

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图2.RA-ILD+、HC 患者与 RA-ILD-、IPF 和其他 CTD-ILD+ 患者血清中 KL-6 水平的差异

CTD-ILD的预后预测

一项对 SENSCIS试验接受安慰剂治疗的288例患者进行的循环生物标志物分析,评估了基线上皮损伤生物标志物( KL-6)对 52 周内 FVC 下降的预后潜力13

结果发现:较高的基线 KL-6与 52 周内 FVC 下降幅度较大显著相关,并确定了与 FVC 下降相关的 KL-6临界值为960.0U/mL(图 3)。该研究表明较高水平的KL-6可预测52周内 SSc-ILD的疾病进展。

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图3.根据基线时 KL-6 的临界值划分的52 周内 FVC 下降率(ml/年)


此外,一项合并了 SENSCIS和INBUILD试验(汇总人群)中安慰剂组与自身免疫性疾病相关ILD 患者进行的汇总分析,评估了第 12 周或第 24 周FVC 占预计值%的变化对第52 周ILD 进展(定义为 FVC 占预计值%绝对下降≥5%或死亡)的预后价值。结果显示:从基线到第 12 周和第 24 周,FVC占预计值%的绝对变化和相对变化每增加2.5%,第 52 周时 ILD 进展的可能性就会降低(图 4)14。因此,在12周或24周内FVC占预计值%的下降与52周时ILD进展风险增加相关。


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图 4. 第12或24周时 FVC占预计值%的变化与第 52 周时 ILD 进展风险之间的关系(n=336)


综上,对于CTD-ILD的早期识别变得越来越重要,HRCT仍然是 ILD 筛查的金标准,关于胸部超声和生物标志物如KL-6的早期筛查证据也越来越多;在预后预测方面,较高的KL-6水平、FVC的早期变化都显示了预测ILD疾病进展的作用。


CTD-ILD药物治疗最新动态



我们欣喜地看到,本次EULAR大会2017年指南的基础上更新了SSc治疗指南,关于SSc-ILD的治疗推荐包括吗替麦考酚酯、环磷酰胺、利妥昔单抗、尼达尼布和托珠单抗(图5)其中对于尼达尼布的治疗推荐如下:对于SSc-ILD患者或已在使用吗替麦考酚酯的SSc-ILD患者,应考虑使用尼达尼布单药或与吗替麦考酚酯联合治疗(1A级证据)15

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图5.SSc-ILD的治疗流程图

备注:按照证据等级划分了4级推荐强度,包括“应当考虑(A)”,“可以考虑(B)”,“可能考虑(C)”和“专家共识(D)”;PF-ILD,进展性纤维化性间质性肺疾病(本文统一为PPF)


关于抗纤维化药物疗效预测和评估的证据一直以来都是临床上特别关注的问题,本次大会中,来自意大利的一项研究将HRCT 与定量处理软件(CALIPER)结合使用,通过 HRCT 定量变化评估尼达尼布对48例 SSc-ILD 和 IPF 患者的影响,以口头报告的形式发布。

该研究结果显示:在纤维化性SSc-ILD 和 IPF 患者中,尼达尼布治疗可使通过定量 HRCT 评估的几乎所有肺部参数趋于稳定,相反,未接受任何抗纤维化治疗的患者几乎所有CALIPER参数都显著恶化,表明尼达尼布治疗避免了在未接受抗纤维化治疗的患者中观察到的自然进展性恶化(图6)16,在抗纤维化治疗期间,定量 HRCT 成为对 ILD 患者进行纵向随访的有用工具。

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图 6. 使用/未使用尼达尼布的IPF/SSc患者的CALIPER 参数变化

备注:GG,磨玻璃影;HC,蜂窝样改变;RET,网状结构


同样是来自意大利的一项多中心回顾性研究,分析了真实世界中136例SSc-ILD患者治疗1年时的治疗反应和副作用的预测因素,以及2年时的尼达尼布疗效和安全性。

结果显示: 在尼达尼布开始治疗前的12个月内,在 92 例(67%)患者中观察到了疾病进展。在进行了 1 年随访的84 例(61%)患者中,进展者的比例显著低于前 12 个月(64% vs 30%,P<0.001)2年时,与第1年相比,进展者的比例没有显著变化(37%,p = 0.465)51 例(37.5%)患者的尼达尼布剂量降至每日 200 mg,并维持在这一剂量。19名患者(13.9%)停用了尼达尼布17

该研究表明:尼达尼布与免疫抑制剂联合使用可降低疾病进展率,并且这种效果维持在2年。弥漫性皮肤亚群似乎是反应较差的预测指标,而基线使用高剂量质子泵抑制剂( PPI) 是药物耐受性差的危险因素。

目前治疗IPF的抗纤维化疗法(尼达尼布和吡非尼酮)可减缓但不能预防或阻止肺功能的下降。Nerandomilast(BI 1015550 )是一种口服PDE4B亚型优先抑制剂,正在研究用于治疗IPF和PPF。

本次大会中公布的一项基础研究证明了Nerandomilast在人体外SSc模型中表现出抗纤维化和抗炎作用:Nerandomilast减少SSc真皮成纤维细胞增殖(图7a)和纤维化标志物的表达(图7b);在体外纤维化模型(Scar-in-a-Jar)中,Nerandomilast显著降低成纤维细胞中α-平滑肌肌动蛋白的水平(图7c)18

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图7. Nerandomilast对SSc患者源性真皮成纤维细胞具有抗增殖和抗纤维化作用

备注:IL-1β,白细胞介素-1β;bFGF:碱性成纤维细胞生长因子;VC:维生素C;IGFBP3,胰岛素样生长因子结合蛋白 3;sICAM-1,可溶性细胞间粘附分子-1;PAI-1,纤溶酶原激活物抑制剂 1


Nerandomilast对正常巨噬细胞(图8)以及正常和SSc患者来源的外周血单核细胞均有抗炎作用。

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图8.Nerandomilast抑制正常巨噬细胞分泌 TNF-α(a)和 IL-6(b)

备注:TNF-a,肿瘤坏死因子α;IL-6,白细胞介素6

该研究表明:Nerandomilast在体外对SSc相关细胞类型具有显著的抗纤维化和抗炎作用,表明其可以减轻SSc的基础疾病病理,它的抗炎作用不同于标准治疗,但在联合使用时仍能维持。

目前,一项名为FIBRONEER-ILD 的随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床试验(NCT05321082),正在 44 个国家进行,旨在评估Nerandomilast在PPF患者中的疗效和安全性。筛选了 1782 例患者,共计1176 例患者以1:1:1的比例随机接受Nerandomilast 9mg、18mg或安慰剂一天两次治疗,治疗周期至少52周(图9)。

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图9. FIBRONEER-ILD研究设计

备注:BID,每天两次

*根据 HRCT(UIP表型与其他纤维化表型)和背景抗纤维化治疗进行分层随机化;

#持续时间不定期,患者将继续接受盲法治疗,每 12 周进行一次访视


在纳入的患者中,27%(n=323)患有自身免疫性疾病相关 ILD,包括RA-ILD (37% [n=118])、SSc-ILD(23% [n=75])、MCTD-ILD(14% [n=45])或其他自身免疫性疾病相关纤维化性 ILD(26% [n=75])(表 2)19FIBRONEER -ILD试验入组患者的特征与其他PPF III期研究一致,这项研究将有助于深入了解Nerandomilast对患有自身免疫性疾病相关 ILD 的 PPF 患者的疗效和安全性。

表2. 接受/未接受背景抗纤维化治疗患者的基线特征

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总结


本次EULAR大会中,我们看到了CTD-ILD不同亚型都有可能发生疾病进展,从而导致预后不良,因此对于CTD-ILD的早期识别和疾病进展监测变得越来越重要,关于抗纤维化药物尼达尼布治疗反应的预测和评估取得进展,新药Nerandomilast兼具抗炎和抗纤维化双重作用机制,期待其为CTD-ILD的治疗带来新希望。

参考文献:

1. Storrer KM, et alJ Bras Pneumol. 2024 Mar 22;50(1):e20230132.

2. Maher TM. JAMA. 2024 May 21;331(19):1655-1665.

3. Kim K, et al. Ther Adv Respir Dis. 2023 Jan-Dec;17:17534666231212301.

4. Interstitial lung disease is frequently progressive in patients with primary Sjögren’s syndrome. 2024 EULAR. OP0068.

5. Pulmonary progressive fibrosis in rheumatoid arthritis and primary Sjogren syndrome: similarities and differences. 2024 EULAR. POS1264.

6. Prevalence, risk factors, and outcomes of systemic sclerosis-associated interstitial lung disease in Chinese: a multi-centred cohort study. 2024 EULAR. AB1192.

7. Detection of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis by thoracic ultrasound. 2024 EULAR. POS0483.

8. Exploring potential screening tools for interstitial lung disease in rheumatoid arthritis. 2024 EULAR. POS0636.

9. Screening of interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis: which tools to use? 2024 EULAR. POS0688.

10. 2023 American College of Rheumatology (ACR) Guideline for the Screening and Monitoring of Interstitial Lung Disease in People with Systemic Autoimmune Rheumatic Disease.

11. Selective HRCT screening in at-risk systemic sclerosis patients reveals substantial underdiagnosis of interstitial lung disease. 2024 EULAR. POS0838.

12. Krebs von den lungen-6 protein as a key serum biomarker for the early and accurate diagnosis of rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease. 2024 EULAR. POS1225.

13. Prognostic value of circulating biomarkers in patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease (SSc-ILD). 2024 EULAR. POS0205.

14. Prognostic value of change in forced vital capacity (FVC) at week 12 or 24 in patients with autoimmune disease-related interstitial lung diseases (ILDs). 2024 EULAR. POS0225.

15. F Del Galdo, et al. 2023 UPDATE OF EULAR RECOMMENDATIONS FOR THE TREATMENT OF SYSTEMIC SCLEROSIS. European League against Rheumatism (EULAR), 12-15 June 2024 – Vienna.

16. Quantitative HRCT assessment during Nintedanib treatment in systemic sclerosis interstitial lung disease and idiopathic pulmonary fibrosis. 2024 EULAR. OP0266.

17. Predictors of response and long-term efficacy and safety of  Nintedanib in systemic sclerosis-interstitial lung disease: data from an Italian multicentre study. 2024 EULAR. POS0826.

18. The preferential PDE4B inhibitor Nerandomilast (BI 1015550) exhibits antifibrotic and anti-inflammatory effects in human in vitro SSc models. 2024 EULAR. AB1155.

19. Demographics and baseline characteristics of patients with autoimmune disease interstitial lung disease enrolled in the FIBRONEER-ILD trial of BI 1015550. 2024 EULAR. POS1300.

审批号:SC-CN-15620

有效期至:2025年7月25日

仅供相关医药专业人士进行医学科学交流


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